210702,Curevac疫苗失敗,我們又學到什麼?

輝瑞/BNT及莫德那mRNA疫苗成功,帶給世人對抗COVID-19一新希望。mRNA製藥,推翻傳統思維及技術,儼然成為當代製藥主流。6月30日,另外一家德國生技製藥公司Curevac,公布後期臨床報告,結果不如預期,保護力僅48%,令科學界相當驚訝,原因在哪?我們又學到什麼?

Curevac成立於2000年,乃一以mRNA為技術平台,專長於開發新疫苗及癌症治療藥物的公司。今年三月並獲歐盟執委會肯定,期望其能開發不須冷藏的新一代疫苗,以解決目前 mRNA疫苗碰到冷鏈運送及儲存上的問題,方能有效地將疫苗分配,深入到中低收入國家,Curevac指出其mRNA疫苗可在室溫下維持活性。

Curevac臨床試驗以三萬名來自拉丁美洲及與一萬名來自歐洲志願者為對象,從288位感染者中,發現疫苗保護力僅達48 %,乃目前已知疫苗中保護力最低者。即使一般流感疫苗,保護力至少也達40-60 %,WHO及FDA給保護力超過50 %的候選疫苗緊急使用授權。

科學家也嘗試從各個角度,包括疫苗設計,中和抗體的價量,使用疫苗劑量及變種病毒上,逐一抽𢇁剝繭以了解問題所在。
第一,疫苗設計上, mRNA 由四種鹼基(A、U、C、G)重複組合而成,三個遺傳密碼代表一個胺基酸。輝瑞/BNT及莫德那採用「修飾過」的mRNA為抗原,意即以假尿嘧啶(Pseudouridine)替代尿嘧啶(Uridine,簡稱U);Curevac則用沒有修飾過自然的mRNA為抗原,認為以此打入體內後能產生干擾素,能加速免疫反應。相對之下賓州大學瓦士曼教授則指出,干擾素也同時阻止T輔助細胞的產生,因而減少B細胞產生抗體。2018年瓦氏已證明,修飾過的mRNA能引起中和抗體及其他保護性的免疫反應。在動物實驗中,也證明修飾過的比自然mRNA,更能增強免疫反應。
第二,中和抗體的價量夠嗎?打入Curevac疫苗後,受試者血清內中和抗體的價量,比起感染COVID-19後恢復者體內抗體的價量低,也提供一警訊,推測可能和疫苗免疫原性的不足有關。
第三,疫苗劑量夠嗎?臨床一期選擇劑量範圍在2-20微克間,發現高劑量易產生副作用,故選擇12微克;相較於輝瑞/BNT及莫德那mRNA疫苗,則分別為30乃100微克。
第四,受變種病毒的影響嗎?臨床試驗受感染者中,僅3%感染原始病毒株,41%感染alpha變種株,其他則分別感染13種不同的突變株。相較於先前兩種mRNA疫苗,則對alpha變種株感染有保護力。面對多樣變種病毒,疫苗是否仍能維持高效力,是一很大挑戰。

總而言之,從Curevac疫苗失敗,我們學到什麼?
第一,製造疫苗並非易事,人體免疫系統錯綜萬結,牽一髮而動全身,即使擁有數十年經驗及關鍵技術的大藥廠,也並非能保證一帆風順,如何面對挑戰,在關關卡卡中循次漸近脫穎而出,著實需智慧、經驗與運氣。
第二,mRNA時代已經來臨了,過去疫苗製造乃充滿不確定性,也從未是生技產業的主軸,然而受疫情影響,如何善用此破壞性創新的平台技術,開發疫苗及新藥,帶動本土產業高科技化,更是未來發展的大方向。
第三,mRNA疫苗代工,或許短期內無法解決疫苗短缺之急,然而如何藉此契機帶進高科技,重新定位台灣生技發展的利基,與世界同步接軌,更是刻不容緩,俗云「不入虎穴焉得虎子」,值得慎思。

作者﹕許英昌博士
現任單位﹕英騰生物科技股份有限公司
國立中正大學生物醫學科學系兼任助理教授
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