去年3月到5月,美國疫情正慘烈,進入緊急狀態之際,德州大學奧斯汀分校(The University of Texas at Austin),卻有一間實驗室得到政府特許,不必關閉,可以在空蕩蕩的校園裡繼續運作。

來自台灣的博士後研究員謝慶霖,正埋頭從100多個極細微的蛋白結構中,尋找能開發出更容易生產、更有效的新冠疫苗的方法。

他的成果,已研製成第二代新冠疫苗,在泰國、越南、巴西及墨西哥進行人體臨床試驗,「這可能從此改變全世界對抗疫情的方式,」《紐約時報》今年4月專文報導。

「我們覺得,最後可能全球打最多的疫苗就是這個,」戴著粗框眼鏡,說話慢條斯理的謝慶霖在受訪時,告訴《天下》。他畢業於台大獸醫系,在中研院取得生化碩士學位後赴美。

拯救世界,對謝慶霖和實驗室負責人、德州大學奧斯汀分校分子生物學系教授麥克萊倫(Jason McLellan)來說,不是第一次。

沒有麥克萊倫的團隊,全世界不可能以1年的超光速,就開發出第一代有效的新冠疫苗。

去年初新冠病毒剛現蹤,麥克萊倫實驗室就設計出棘蛋白結構「S-2P」。台灣現在大規模施打的莫德納,以及輝瑞-BNT、嬌生、Novavax,甚至國產疫苗廠高端所開發的新冠疫苗,都是用這個特殊設計的棘蛋白引起免疫反應。

2週內找出刺激免疫的方法
棘蛋白是什麼?冠狀病毒表面的突刺,就是一根根的棘蛋白。棘蛋白一旦附著在人體細胞膜上,就可以為病毒打開一條通路直攻細胞核,讓病毒綁架人體細胞,製造出更多病毒。

理論上,只要把長得跟新冠病毒表面棘蛋白一樣的蛋白送入人體,教會免疫系統辨認,之後當免疫系統一看見真病毒,就會啟動防衛機制來消滅敵人。

但棘蛋白形狀不定,還沒黏上細胞時長得像根甜筒,一旦黏上細胞就變成一根短矛。要怎麼讓棘蛋白固定形狀,好讓人體免疫系統不會認錯?

去年2月19日,麥克萊倫領軍的病毒生物結構實驗室,在權威期刊《科學》(Science)發表論文,率全世界之先解答了這個疑惑。

去年1月10日,當中國一公布病毒基因序列,麥克萊倫實驗室馬上根據這個基因序列提供的分子資訊,開始模擬病毒外殼的棘蛋白。

短短2週內,他們用生物結構領域最先進的冷凍電子顯微鏡,拍出全球第一張棘蛋白照片、畫出3D分子結構圖。

不僅如此,團隊還加了2個脯胺酸(proline)分子,設計出和新冠病毒本尊外殼棘蛋白一模一樣的蛋白,形狀固定為黏住細胞前的甜筒形。

經過美國國家衛生研究院疫苗研究大老葛拉漢(Barney Graham)旗下團隊的動物實驗,證明麥克萊倫的棘蛋白可以刺激免疫反應,產生高濃度有效中和抗體。

鑽研mRNA疫苗的莫德納,是第一個將麥克萊倫實驗室研發的棘蛋白,當作開發疫苗基礎的公司。

莫德納進入臨床只花66天
過去,一支疫苗從前期研究到進入一期人體臨床試驗,少則花3年,多則拖磨6年。從新冠病毒基因序列公布到進入一期臨床,過去從未成功開發出疫苗的莫德納,這一次只用了66天,創下紀錄。

美國藥廠很快如法炮製。

輝瑞與BNT合作的mRNA疫苗,和莫德納機制如出一轍,利用mRNA下指令給人體細胞,製造棘蛋白;而嬌生的腺病毒疫苗則是改造腺病毒,讓腺病毒帶著棘蛋白的DNA;Novavax的重組蛋白疫苗,則是在體外純化棘蛋白。


莫德納是這次美國政府大力支持的疫苗廠之一。圖為莫德納實驗室人員正在處理臨床受試者樣本。(達志影像/美聯社)

這些疫苗打進人體,都能讓免疫系統學會辨認新冠病毒,殲滅外敵。去年12月初,輝瑞-BNT及莫德納疫苗陸續得到緊急使用許可,保護力高達94%至95%。

這背後,是麥克萊倫團隊長年的研究心血。

麥克萊倫解構病毒的研究生涯,是從呼吸道融合病毒(RSV)開始。

這個5歲以下嬰幼兒最常得到的呼吸道病毒,幾乎和新冠病毒一樣狡猾。RSV用來打開細胞的蛋白也會變換形狀,麥克萊倫在2013年找到了讓RSV蛋白穩定形狀的方法,幫助改革RSV疫苗的開發。

麥克萊倫接著把眼光看向蛋白也會變形的冠狀病毒家族,從MERS、SARS近親中傳染力較低的人類冠狀病毒(HKU1)開始研究。

2017年,麥克萊倫和來自中國的博士後研究員王年爽成功發現,加上2個脯胺酸就能固定冠狀病毒棘蛋白的形狀,取棘蛋白的S和脯胺酸的P,將其稱之「S-2P」並申請專利。

不過,MERS或SARS疫情早已結束且死亡人數少,麥克萊倫團隊的發現令學界驚豔,但沒有藥廠有興趣做成疫苗。

直到去年1月,團隊用這個研究迅速固定新冠病毒棘蛋白形狀,老專利從乏人問津變得炙手可熱,第一代疫苗上市半年多來救了無數人。

但麥克萊倫沒有因此滿足,因為第一代技術還不夠好到所有人都能使用。

他接受《天下》電郵訪問指出,去年做出S-2P後,分發給世界各地100多個實驗室,「很快有人反映生產有困難,蓋茲基金會因此詢問是否有機會改進。」

產量增10倍、耐常溫技術問世
於是麥克萊倫找來謝慶霖,要繼續開發出更好的棘蛋白結構。在他指導下,謝慶霖很快找出了更好的方法——把棘蛋白加上6個脯胺酸,用「6倍」的字根,取名「HexaPro」。

和S-2P相較,HexaPro不只更穩定,產量也增加近10倍,較低的劑量就可以產生一樣多的中和抗體,降低生產成本。

「尤其用來開發次單位疫苗很有優勢,」麥克萊倫解釋。次單位疫苗,正是聯亞、高端兩家台灣疫苗廠所用的技術。

「冷凍、解凍3次,或是在常溫保存2、3天,或者加熱,它的形狀都不會改變,還是可以成為一個很好的抗原,」謝慶霖指出,其他研究單位發現HexaPro甚至可以在常溫存放1週,基本上不需要冷鏈。也就是說,可據此產出能常溫儲藏的疫苗。

去年7月,《科學》期刊刊出謝慶霖掛名第一作者的HexaPro論文後,也吸引了藥廠的注意。AZ已經洽談專利授權,準備與麥克萊倫合作,開發第二代疫苗。

有流感疫苗設備,就能產新冠疫苗
但是麥克萊倫希望這個更新、更好的研究,可以幫助疫苗嚴重缺乏的第三世界國家,盡快取得疫苗。

他不只決定要讓全球80個中低收入國家藥廠,不需權利金,就能使用此項技術開發新冠疫苗(NDV-HXP),也與美國頂尖的西奈山醫學院合作,用流感疫苗雞蛋製程生產新冠疫苗,一顆蛋就能生產5到10劑。

也就是說,即使是生技弱國,只要有流感疫苗設備,就有機會製造量大價廉的新冠疫苗,加速人民接種。

目前越南、泰國用HexaPro開發的疫苗,正在第一期臨床試驗,巴西、墨西哥也在發展。而澳洲生技公司Vaxxas甚至開發出微針貼片,不須注射就可以接種,臨床前數據樂觀。

實驗室仍忙,開始第三代研究
但謝慶霖說,實驗室仍然很忙,麥克萊倫已經帶著團隊著手構思第三代,要繼續從無窮盡的分子排列組合中,再找出更好的設計,「目標是產生一個可以抵禦所有冠狀病毒的抗原。」

這可以說是當今疫苗界的聖杯。

一支超級疫苗,可以抵禦過去20年禍害世界的SARS、MERS,和現在的新冠病毒所有變異株,以及極可能出現的,下一個冠狀病毒。

回過頭看,這些創紀錄的疫苗開發時程,其實不是運氣。

「研究需要數年或數十年時間,在大流行發生前就要提前投資,」麥克萊倫說,這場人類與病毒的賽跑,靠的是比賽開始之前,大量資金及扎實基礎研究的長期累積,「我希望有效的新冠疫苗快速發展能夠證明,為什麼廣泛資助基礎科學至關重要。」(責任編輯:王儷華)
近 31 日
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不可能在中研院取得生化碩士學位.

因為新聞報導過輝瑞和莫德納是用核糖核酸製成的,不是用棘蛋白。

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